facebook

Галерия

ТЕЛОМЕРИ И ТЕЛОМЕРАЗА

Нобелова награда по медицина и физиология за 2009 г

image

Фигура 1. Хромозома с теломери. Теломерните участъци са оцветените в жълто крайни участъци на хромозомата. Те съдържат повторена ДНК изградена от простата последователност ГГГТТ.

Нобелова награда за медицина и физиология за 2009 г. Беше присъдена на трима американски учени – две жени и един мъж по 1/3 от наградата на всеки както следва:

Елизабет Блекбърн е родена през 1948 г в Тасмания, Австралия. Тя завършва висшето си образование по биология в Университета на Мелбърн и заминава за Кембридж, Англия за да изработи докторска дисертация. След успешна защита на докторска дисертация през 1975г д-р Блекбърн се премества в Йеил, САЩ, където работи като постдокторал изследовател до 1977г. През 1978г тя се прехвърля в Университета на Калифорния в Беркли, а през1990г става професор в Университета на Калифорния в Сан Франциско, където работи и до сега.

Карол Грейдър е родена през 1961г в Сан Диего, Калифорния. През 1983 тя завършва висше образование по биология в Университета на Калифорния в Санта Барбара и през следващата година постъпва като докторант в Университета на Калифорния в Беркли. През 1987г защитава успешно докторска дисертация. По време на работата си по докторската дисертация тя си сътрудничи с Елизабет Блекбърн и за изследванията от този период е удостоена с Нобелова награда. След защита на дисертацията Карол Грейдър работи няколко години в Лабораторията в Колд Спринг Харбър, а през 1997г получава професорско място в Медицинския факултет на Университета Джон Хопкинс, където работи и до сега.

Джак Шостак е роден през 1952г в Лондон, Англия. Той завършва висшето си образование през 1972г в Университета МакГил, в Монтреал, Канада и изготвя докторската си дисертация през периода 1973-1977 в Университета на Корнел, Ню Йорк. След успешна защита се премества в Медицинския университет в Харвард, кадето работи в различни департаменти. Понастоящем е професор по генетика в Харвард и молекулярен биолог към Общата болница в Масачузетс.


И тази година Нобеловия комитет не изневери на традицията от миналите години да присъжда Нобеловата награда по медицина и физиология за открития в областта на молекулярната биология. Елизабет Блекбърн от Университета на Калифорния в Сан Франциско и нейните сътрудници Керол Грейдър и Джак Шостак получиха Нобелова награда по медицина и физиология за 2009г, както се казва в съобщението на Нобеловия комитет, за „изясняване на начина по който краищата на хромозомите са защитени чрез подобни на капачки участъци – теломери и за откритието на ензима теломераза, който позволява на клетките да се делят непрестанно без да умират”. По нататък в съобщението се казва, че тяхната работа е оказала голямо влияние в областта на раковите изследвания и изследванията на стареенето.

Какво всъщност са теломерите и защо те се оказват ключов фактор в такива фундаментални и привидно раздалечени области на медицината като рака и стареенето. Генетичният материал на клетките е ДНК. В молекулата на ДНК е записана информацията за свойствата и качествата на клетките. Информацията за всяко едно отделно свойство и качество е записана отделно и се нарича ген. По тази причина често оприличават ДНК на книга, в която е записана генетичната информация на организмите. Във висшите организми тази книга е много дебела, тъй като съдържа десетки хиляди различни гени и трудно може да се чете. За да се облекчи процеса на четенето, тя е разделена на различен брой – от няколко, до няколко десетки тома в зависимост от организма, което позволява по-лесно да се намира нужната информация, тъй като за целта трябва да се разлисти само един определен том, а не цялата книга. Томовете на тази книга на живота представляват отделните хромозоми. Те завършват със специални структури, наречени теломери (Фиг. 1). Ако се върнем към аналогията с книгите, то теломерите представляват кориците на тези книги. Теломерите представляват специални прости повторени последователности ДНК, които не съдържат генетична информация. Те се синтезират от ензима теломераза, който е активен по време на ембрионалното развитие, но в хода на клетъчната диференцировка трайно се инактивира. По тази причина организмите се раждат с теломери с определена дължина и тя не може да нараства по време на целия им живот.

Ролята на теломерите е двуяка. Първо те предпазват хромозомите и информацията в тях. Без наличието на теломери, крайщата на ДНК лесно биха се разръфали и накъсали, което ще доведе до загуба на гени. Също така, тъй като краищата на ДНК са лепливи, без теломери отделните хромозоми биха се залепвали и прегрупирали, което ще изменя хромозомния набор на клетките и ще предизвика хромозомна нестабилност, която е една от основните предпоставки за възникване на рак. Така че първата функция на теломерите е да осигуряват хромозомната стабилност. Втората основна функция на теломерите е да осигуряват смъртта на клетките. В многоклетъчните висши организми безсмъртието на индивидуалните клетки не е добра идея. Всъщност безсмъртието на клетките би бил фатален недостатък. Клетките на висшите организми трябва да могат да се делят, за да осигурят растеж, или да компенсират загинали клетки, но този процес трябва да е под строг контрол и трябва да се прекрати след като растежа престане или органа се възстанови. Ако клетките продължат да се делят и след този момент, те се превръщат в ракови клетки и организмът умира от рак. Организмите разполагат с различни механизми да регулират клетъчната пролиферация, основните от които са така наречените контролни пунктове на клетъчния цикъл. При възникване на различни екстремни ситуации тези пунктове се активират и предизвикват спиране на клетъчното деление и клетъчна смърт. Тези контролни пунктове са многобройни и многократно дублирани, така че ако един от тях по някакви причини не сработи, то следващият ще блокира клетъчния цикъл, а ако и той не сработи – то по-следващият и т.н. Когато, обаче всички контролни пунктове са провалят и нищо вече не може да спре безконтролното деление на клетките, започва да цъка теломерният часовник. Теломерният часовник е последната защита на организмите срещу рака и той отмерва броя на деленията, които една клетка може да извърши преди да умре. Принципът на теломерния часовник е следния. ДНК представлява двойна спирала от две взаимно усукани нишки. При репликацията на ДНК ензимния комплекс, който я извършва, се движи по двойната спирала, като разплита зад себе си двете нишки и синтезира върху всяка една от тях нова комплиментарна нишка. В резултат на това от една двойна спирала се получават две двойни спирали, в които едната нишка е от старата ДНК, а втората е новосинтезирана. Когато стигне до края на хромозомата т.е. върху теломерния участък, ензимният комплекс не може да го реплицира, защото е стъпил върху него и няма накъде да отстъпи и затова всяка следваща молекула ДНК е малко по-къса от родителската молекула. По този начин при всяко деление клетките губят по малко от теломерите си и когато те се свършат, клетките умират. Този механизъм за предпазване от рак стои и в основата на процеса на стареенето. Стареенето настъпва, когато клетките на даден организъм престанат да се делят, органите и тъканите престават да регенерират и се насищат със стари клетки, което води до влошаване на функциите и в крайна сметка до смърт. Правени са опити в различни организми, включително и висши като мишки и плъхове, чрез генно инженерни манипулации да се активира ензима теломераза. Целта е била да се удължи живота на тези животни, именно като се избегне действието на теломерния часовник. И наистина в тези случаи е наблюдавано нарастване на теломерите, тъй като генно инженерната теломераза успешно ги е удължила. В случаите когато това е било постигнато, някои от трансгенните животни наистина са преживяли необичайно дълго, но по-голямата част от тях са умирали много млади, дори преди да достигнат репродуктивна възраст, от рак. Тези опити са довели до извода, че теломерният часовник и свързания с него процес на стареене е еволюционно възникнал механизъм за предпазване от рак, и че не е възможно той да бъде деблокиран. Въпреки това много учени смятат, че е възможно чрез активиране на гените за теломеразата да се постигне значително удължаване на живота без да се предизвика рак и наричат теломеразата „фонтан на живота”. Само бъдещето и то по-скоро по-далечното отколкото близкото бъдеще, ще покаже дали това е възможно. Независимо от въпроса за стареенето и за вечния живот, обаче теломерите и теломеразата вече намират по-непосредствени приложения в практиката във връзка с борбата с рака. Известно е, че във всички ракови клетки ензима теломераза е активиран, което им е позволило да преодолеят теломерния часовник и да се делят безкрайно. На тази база напоследък интензивно се разработват различни противоракови лекарства, които имат за цел да инактивират теломеразата. Тези лекарства биха били много ефикасни и селективни, тъй като нормалните клетки нямат активна теломераза и няма да се повлияят от тях, а в раковите клетки ще се възстанови теломерния часовник и в крайна сметка те ще загинат.

Чл. кор. Георги Русев,
Институт по Молекулярна Биология, БАН